小儿地中海贫血

地中海贫血又称海洋性贫血.是一组遗传性溶血性贫血.其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成.导致血红蛋白的组成成分改变,本组疾病的临床症状轻重不一,大多表现为慢性进行性溶血性贫血.

本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见,我国长江以南各省均有报道,以广东、广西、海南、四川、重庆等省区发病率较高,在北方较为少见.

一、类型：根据严重程度又可分为极轻型、轻型、中间型及重型四等级.极轻型地中海贫血无贫血症状因此又叫做地贫基因携带者,轻型地中海贫血仅有轻度贫血,多在体检时才发现,这两型患者一般都不知自己带有这种遗传基因.中间型患者中度贫血,可接受药物治疗和脾切除手术,提高血红蛋白,但仅仅是改善贫血,不能治愈,相对较重的还要输血.重型地中海贫血是一种非常严重的疾病,出生后3-6个月发病,他们需要终生定期的输血和接受除铁剂治疗.各类地中海贫血之间又可互相组合,可与各种异常Hb组合(如HbE/β地中海贫血),这一组疾病又称地中海贫血综合征,均属常染色体不完全显性遗传.

二、诊断要点：

1.轻型β地贫：只有轻到中度贫血而无症状.感染和妊娠时贫血加重.HbF正常或轻度增加(不超过5%).寻查遗传基因,父或母为β海盆杂合子.除外其他珠蛋白生成障碍性贫血和缺铁性贫血.凡符合上述条件可诊断本病本型.

2.中间型β海贫：症状和体征介于重型和轻型β海贫之间.贫血程度、肝脾肿大、面部改变与骨骼改变均较重型为轻,发病较迟,病程较良性.本病如不治疗,多于5岁前死亡.多种不同基因引起的中间型珠蛋白生成障碍性贫血,需依据基因分析和Hb结构分析进行诊断.

3. 重型β海贫：有严重贫血并出现症状.临床多见患儿出生时无症状,生后3～6 个月内发病者占50%,偶有新生儿期发病者.发病年龄愈早,病情愈重.较早出现的严重溶血性贫血的相应临床表现,如进行性贫血,黄疸,伴骨骼改变,首先发生于掌骨,再至长骨、肋骨,最后为颅骨,形成特殊面容(Downs面容)：头大、额部突起、两颧略高、鼻梁低陷,眼距增宽,眼睑水肿.皮肤斑状色素沉着.食欲不振,生长发育停滞,肝脾日渐肿大,以脾大明显,可达盆腔.X线可见骨质稀疏、骨皮质变薄、髓腔增宽、外板骨小梁条纹清晰呈直 立的毛发样等,可有病理性骨折.患儿常并发支气管炎或肺炎.并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺等而引起该脏器损害的相应症状,其中最严重的是心力衰竭和肝纤维化及肝功能衰竭,是导致患儿死亡的重要原因之一.凡临床符合有重度溶血性贫血,HbF>30%者,可初步诊断重型β海贫.为进一步确 定诊断可做α和β珠蛋白链的合成比率测定和基因分析.家系调查可证明患者的父母均为轻型β海贫.并能除外HbF增加的其他珠蛋白生成障碍性贫血,如HbF持存,F(δβ)、A~2F和βγ珠蛋白生成障碍性贫血.严重的慢性进行性贫血,需依靠输血维持生命,3～4 周输血1 次,随年龄增长日益明显.

根据临床表现和血液检查特别是HbF含量增高及家系调查可确诊,有条件者可进一步作肽链分析或基因诊断.

其实轻型地中海贫血人士的身体健康在日常生活中基本上与正常人没甚么分别,既没特别要避忌的东西,亦无需进食“补血”的药物或食物.相反,重型及中型贫血患者对以下的问题宜加以留意.

1、不要乱吃药物

不少药物,包括中药、西药及坊间成药都会对中、重型贫血患者溶血情况加剧,出现更严重的贫血和黄疸现象.因此当感到不适时,应找注册医生,说明本身是中、重型贫血患者,索取适当的药物,切忌乱吃中药或西药.

此外,由于不少所谓多种维他命或“补血”药都可能含有铁质,地中海贫血病人亦不宜进食此类药物以避免过量吸收铁质.

2、保持均衡饮食

一般来说,地中海贫血病人只需有均衡饮食,不需特别进食所谓“补血”食物.反之,一些含铁质量高食物如肝脏、牛扒、菠菜、苹果等,应适量而不宜过量进食.

3、保持适量运动

适量的运动是保持健康所必须的,家长们不应担心贫血会令病人体弱而限制他们的运动量.其实,运动量的多少,病人会因应本身的体能而自我调节,当感到疲倦时便会自动休息.再者,在定期输血的治疗下,重型贫血病者的体能不应特别虚弱.然而当并发症如心脏衰竭形成的时候,病人便应避免剧烈的运动.

4、病向浅中医

切除了脾脏的患者,由于对细菌的抵抗力减弱,遇上发热不适时,应尽快看医生,以免病情恶化.

治疗

重型β地中海贫血,高量输血联合除铁治疗是基本的治疗措施.造血干细胞移植(包括骨髓、外周血、脐血)是根治本病的惟一临床方法,有条件者应争取尽早行根治手术.轻型地中海贫血不需治疗,注意休息和营养,积极预防感染.适当补充叶酸和维生素E.中间型α地中海贫血应避免感染和使用过氧化性药物,中度贫血伴脾肿大者可做切脾手术,一般不输血,但遇感染,应激,手术等情况下,可适当予浓缩红细胞输注.

1.输浓缩红细胞：目前重要疗法之一.

A)低量输血：仅适用于中间型α和β地贫,不主张用于重型β地贫,单纯的输血或输红细胞最终导致血色病.中等量输血疗法,使血红蛋白维持在60～70g/L.实践证明,这种输血方法虽然使重型患者有望摆脱近期死亡的威胁,但患者的生存质量随年龄增长越来越差.相当一部分患者于第2个十年内因脏器功能衰竭而死亡.

B)高量输血：以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变.先反复输浓缩红细胞,使患儿血红蛋白含量达120～140g/L,然后每隔3～4周Hb≤80～90g/L时输注浓缩红细胞10～15ml/kg,使Hb含量维持在100g/L以上. 其优点是纠正机体缺氧;减少肠道吸收铁;抑制脾肿大;纠正患儿生长发育缓慢状态.但本法容易导致含铁血黄素沉着症,故应同时给予铁鳌合剂治疗.

2.脾切除术：

可致免疫功能减弱,应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证.中度/重度贫血(Hb<80g/L)无黄疸的HbH患病者,行切脾术疗效极佳,可使Hb上升至90～110g/L,若术前Hb>80g/L或慢性溶血性黄疸者,切脾常无效.

对重型β地中海贫血,脾切除一般无效.重型β地贫伴脾功能亢进者,行脾切除能减少对输血的需要量,并减轻体内铁负荷.但切脾面临着发生严重感染等致命并发症的危险,故脾切除应有严格的指征：输血量、 一般年龄应在5岁以上,伴有脾功能亢进(红细胞破坏增加,持续的白细胞或血小板减少)、巨脾引起压迫症状.有学者认为,脾脏正常患者每年每公斤体重的输血商>1,可作为临床判断早期脾功能亢进的指标. 脾大部分栓塞治疗(PSE)：由于脾脏为重要的免疫器官,为避免脾切除后继发性免疫功能低下和凶险的感染,有学者提出脾大部分栓塞治疗(PSE)代替脾切除,Politis等对比了PSE与脾切除术后5年的追踪随访资料,结果显示两组病人输血量较前都有减少,但PSE组血中IgM浓度明显高于脾切除组,且感染的发生率也明显低于后者.但有资料显示PSE对中间型β地贫效果较满意,对重型β地贫的疗效不满意,可能与重型β地贫粗大颗粒的红细胞包涵体主要在骨髓破坏有关.以上2种手术后均可导致肝脏代偿性溶血,引起明显肝大、纤维化加重.

3.铁螯合剂

因长期高量输血、骨髓红细胞造血旺盛,以及胃肠道铁吸收的增加,常导致体内铁超负荷易合并血色病,损害心肝、肾及内分泌器官功能.当患者体内的铁累积到20g以上时,则可出现明显的中毒表现,故应予铁螯合剂治疗,通常在规则输注红细胞 1 年或 10～20 单位后进行铁负荷评估,如有铁超负荷(例如 SF >1000μg/L)、则开始应用铁鳌合剂.1岁内使用铁螯合剂,其副作用如骨骼畸形、生长抑制的发生率明显升高,一般主张2～3岁后或患儿接受10～20次输血后并有铁负荷过重的证据,血清铁(SF)>1000μg/L,血清转铁蛋白完全饱和才开始除铁治疗.当前临床广泛使用的是去铁胺(Deferoxamine,DFO), 可以增加铁从尿液和粪便排出,但不能阻止胃肠道对铁的吸收.剂量：20～50mg/(kg·d),加注射用水或生理盐水用便携式输液泵每天(或每晚)腹壁皮下注射8～12h,每周连用5～6天,或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时;每周5～7天,长期应用.用药前后应作SF、尿铁的监测.若SF>3000μg/L或者有铁负荷继发心脏病时,可予DFO 50～70mg/(kg·d)持续24h静脉滴注.使用铁整合剂时加用维生素C口服可增加尿中铁的排泄量1倍.但维生素 C可将铁从储备部位动员出来并通过氧化代谢间接影响心肌细胞,故在重度铁负荷时不宜使用大剂量维生素 C,一般每天口服100～200mg.在停用DFO期间也不应坚持服维生素 C.长期使用DFO一般无明显的毒副作用,注射局部反应、皮疹、疼痛,无需停药.但铁负荷轻者使用大剂量DFO可出现白内障、听力丧失、长骨生长障碍等,应引起临床重视.

近十年来,国外一系列新型口服铁螯合剂如defefipone(L1)、多价阴离子胺(the poly anionicanine,HBED),多价氮替代物(the substituted poly aza compounox TR coll)、PIH等相继问世,在动物实验中已证实长期服用能有效地降低机体铁负荷,但只有L1试用于人体. 通过高量输血与除铁治疗可维持患者正常生长发育及达到正常人的生活质量及寿命,但必须终身承受沉重的经济负担,可能的输血相关合并症及心理负担.

4.异基因造血干细胞移植(HSCT) 目前能根治重型β地贫的方法,包括骨髓移植(BMT)、脐血移植(UCBT)、外周血造血干细胞移植(PBSCT)和宫内造血干细胞移植(IUSCT).如有 HLA 相配的造血干细胞供者;应作为治疗重型β地贫的首选方法.迄今,全世界已成功开展HSCT 1200例,其中BMT达1000余例,PBSCT 10例,UCBT约30例,IUSCT 2例.目前IUSCT成功所需单个有核细胞数、移植的最佳胎龄、植入后的状态等尚需进一步深入研究.研究发现,重型地贫的HSCT有其自身的特点.

A)受体的选择：移植前病者应做危险因素评分：去铁胺应用史(“0”分为规则使用,即经1次规则输血后18个月开始,每周至少5天,皮下输注持续8～10h.“1”分为不规则使用,未达上述任一标准)、肝大(“0”分为肝活检无纤维化.“1”分为纤维化).将其分为3类：Ⅰ类(0分),Ⅱ类(1～2分),Ⅲ类(3分). BMT效果顺序为Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ类;无病存活率分别为85%、80%、53%,纤维化及铁负荷是重要危险因素.

B)供体选择： 血缘相关HLA全相合的供体：同胞HLA相合供体BMT可治愈80%的重型β地贫,但仅25%～30%患者可找到HLA相合的家系成员供体. 血缘相关HLA不全相合(包括同胞、双亲)或单倍体相合供体：生存率及无病生存率分别为58%和26%,排斥率41%,总病死率44%.因此,找不到HLA相合供体,且无法接受输血及去铁治疗者,才考虑进行此类移植. 非血缘相关(UD)供体：Dihi报道3例地贫UD-BMT：1例植活,1例回复地贫状态,1例死于移植物抗宿主病(GVHD);Miano报告8例,4例成功,3例排斥,1例死亡.发生排斥是此类移植面临的主要问题.IUSCT近年已有成功报道.1996年Touraine等用胎肝造血干细胞宫内移植治疗2例宫内确诊为地贫胎儿,1例死亡,1例生下无病生存已达4年之久.但Monni等用父亲骨髓CD34细胞经胎儿腹腔注射治疗1例胎龄为10周的重型B地贫胎儿未获成功.

5.基因治疗

从分子水平上纠正致病基因的表达,即基因治疗.应用化学药物可增加 γ基因表达或减少α基因表达,以改善β地贫的状,已用于临床的药物有经基脲、5 -氮杂胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等.中间型效果明显,重症者一般用药初期效果明显,随治疗时间延长,效果渐差.人们正对这种药物调控基因的机制深入研究,从而加深对珠蛋白基因表达的遗传调控的认识.

其途径有以下两点：

A)将正常的β珠蛋白的基因导入患者的造血干细胞,以纠正β地贫的遗传缺陷.需解决：转移的外源珠蛋白基因能在细胞和整体达到高度表达;必须分离、纯化获得用于基因传导的人类造血干细胞;α基因与β基因之间表达协同一致性.此外,转导的外源性基因必须随珠蛋白基因系统在个体发育过程中适时表达仍处于实验研究阶段.

B)采用某些药物调节珠蛋白基因的表达：采用某些药物调节珠蛋白基因的表达以平衡α、β珠蛋白的肽链水平.目前临床应用以调节珠蛋白基因表达的药物有白消安(马利兰),羟基脲,丁酸盐,阿糖胞苷(Ara-C),红细胞生成素(Epo)和异烟肼(雷米封)等.其中羟基脲(Hu)应用及实验研究较多.羟基脲(Hu)是一种低毒和可有效增加γ珠蛋白链和β珠蛋白链合成,从而导致血液学和临床症状明显改善,羟基脲(Hu)治疗的剂量及方法：5天疗法：50mg/(kg·d)×5天为1个疗程.10～30mg/(kg·d),连用3周为1个疗程,或25～50mg/(kg·d)×5～7天为1个疗程.有学者采用15～20mg/(kg·d)连续用药方法.主要对某些β地贫基因缺陷类型有效：28/654-2或-28/41-42双重杂合子,β-28纯合子.IVS-2-654 C→T突变中间型β-地贫.HbE/β-28双重杂合子.5～7天显效,Hb上升水平20～45g/L.

预后

β-地中海贫血重型并发症常是导致患儿死亡的重要原因,如不治疗,多于5岁前死亡.中间型和轻型地中海贫血正确处理可长期存活.