遗传代谢疾病
一、新生儿遗传代谢病筛查的国际概况
1961年美国Guthrie医生成功建立了细菌抑制法对血中苯丙氨酸进行半定量测定，尤其是其创立了干血滤纸片血样采集法，使得苯丙酮尿症（PKU）的新生儿群体筛查得以实现。1962～1963年Guthrie应用此方法在美国进行了40万例新生儿疾病筛查，确诊PKU20余例。并且进行了早期治疗，证明新生儿疾病筛查具有良好的社会效益与经济效益，从此，开创了新生儿疾病筛查的一个新时代。1973年Dussault等用干血滤纸片放射免疫方法来测定出生4～7d的新生儿末梢血甲状腺素（T4）进行先天性甲状腺功能减低症（CH）筛查。1975年Irie和Naruse在日本采用干血滤纸片法进行CH筛查也获得了成功，从而，以早期筛查PKU与CH为主要疾病的新生儿疾病筛查在欧美国家迅速掀起，逐步普及。
20世纪70～80年代，世界上越来越多的国家认识到新生儿疾病筛查的重要性，并相继开展了新生儿筛查工作，包括欧洲的法国、德国、意大利、丹麦。亚洲的日本（1977年）、印度、马来西亚（1980年）、中国大陆（1981年）、中国台湾与香港地区（1984年）、南美洲的古巴（1986年）。美国除了筛查PKU与CH以外，还增加了半乳糖血症（GAL）、高胱氨酸尿症HCY）、枫糖尿症（MSUD）、镰刀细胞贫血症（SCD）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和生物素缺乏症等
种疾病的筛查。在北美地区，美国和加拿大的新生儿筛查覆盖率达到了100%。美国每年有400余万婴儿，累计已有1.7亿婴儿接受新生儿筛查。一些发达国家新生儿筛查率均达95%以上，其他国家的筛查率也逐年提高。
进入20世纪90年代和新世纪后，新生儿筛查在全世界快速发展，拉丁美洲的哥斯达黎加、智利和乌拉圭分别于1990、1992和1994年建立了国家级新筛项目。亚洲的韩国（1991年）、沙特自1991年开展全国性的CH筛查后，2005年又采用串联质谱技术（MS-MS）筛查16种遗传代谢病。泰国1992年）、阿拉伯联合酋长国在1995年建立了KU筛查系统，后又于1998年和2002年增加了H和SCD筛查。菲律宾（1996年）也相继开展了新生儿筛查。卡塔尔在2003年开展扩大新生儿筛查项目，将样本送至德国实验室进行MS-MS筛查3种疾病。进入新世纪后，亚洲的印尼、孟加拉、斯里兰卡、蒙古、缅甸和巴基斯坦等国也在国际原子能机构的资金和技术援助下相继开展了筛查工作。非洲新生儿筛查落后于其他各州，很多国家至今仍未开展此项工作，但进入21世纪后，埃及已开始CH筛查，其他非洲国家也已开始或准备开展新生儿筛查项目。
串联质谱鉴于其高灵敏性、高特异性、高选择性和快速检测的特性，目前已能在2min内对1个标本同时进行数十种小分子物质的检测，即同时检测多种氨基酸、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷病。实现了“一种实验检测一种疾病，到一种实验检测多种疾病”的转变，不仅增加了检测疾病的种类，而且显著降低了假阳性率。随着技术的发展和对遗传代谢病认识的不断深入，很多新的疾病将加入到串联质谱的筛查中，串联质谱将为新生儿疾病筛查开辟新的领域，书写新的篇章。
美国是最早开展串联质谱新生儿筛查项目的国家。英国、德国、澳大利亚、韩国、日本等国也已将MS-MS新生儿筛查列为法定项目，但筛查病种各国不一。DNA技术以及MS-MS引入筛查实验室后，RNA以及（或）DNA技术被用于SCID、CF检测。美国儿科学会与医学遗传学会合作，于2006年在对84种遗传代谢病进行评估基础上，建议将29种遗传代谢病作为优先筛查疾病，其余25种作为次要筛查疾病。美国一些筛查中心还增加了对传染病的筛查，如人类免疫缺陷病毒（HIV）以及弓形体病、新生儿严重联合免疫缺陷病（SCID），新生儿1型糖尿病、先天性重症心脏病。纽约州已开始采用串联质谱筛查溶酶体贮积病与克拉伯病（Krabbedisease）。
二、新生儿遗传代谢病筛查的国内概况
中国新生儿疾病筛查开始于1981年，上海市儿科医学研究所陈瑞冠教授的团队，在学习与掌握国外新生儿疾病筛查技术后，陈瑞冠教授等学者开始了中国新生儿疾病筛查之路的探索。他们以项目形式对新生儿CH、PKU和半乳糖血症（GAL）三种遗传代谢病进行筛查。1983年首次报告了31862例新生儿疾病筛查结果。CH发病率为1∶6309；PKU发病率为1∶15930，未发现半乳糖血症。
1982—1985年，北京医科大学第一医院左启华教授等组织了包括浙江省等11省市的PKU筛查协作组，共筛查新生儿约20万，PKU发病率为1∶16500。
中国的新生儿疾病筛查，除了自己的探索与创新之外，也一直保持与国际的合作，不断引进与消化、吸收新的新生儿疾病筛查技术与方法。1992～1993年，国家卫生部与世界卫生组织（WHO）合作，在北京、上海、天津、成都、广州、济南、沈阳7个城市，开展对CH和PKU的筛查。1996年，与芬兰卫生部合作，在上海、江西、河南、天津和河南5省市，开始为期3年的第Ⅰ期合作项目。项目以提供新生儿疾病筛查实验室设备，开展专业技术人员培训，建立新生儿疾病筛查网络，并开展CH与PKU的筛查。至2004年，曾参预项目合作的五个中心累计筛查新生儿130万例，确诊CH512例；PKU80例。Ⅰ期合作非常成功，不仅增进了中国与芬兰两国的新生儿疾病筛查技术交流与合作，也推动了项目地区的新生儿疾病筛查工作。2006年中芬第Ⅱ期新生儿疾病筛查合作项目启动，选择在黑龙江、辽宁、湖北、广西、陕西、青海、贵州7个省区开展，为期5年。总目标：2010年住院分娩的新生儿疾病筛查率达到50%以上。到2011年项目结束评估时，大多数省区已完成目标要求。
中国新生儿疾病筛查虽然起步于20世纪80年代，但真正进入快速发展阶段是在20世纪的90年代中期以后。1994年《中华人民共和国母婴保健法》颁布。该法第一次提出了“逐步开展新生儿疾病筛查”，使开展新生儿疾病筛查工作有了根本的法律保障。2009年，在总结经验基础上，卫生部出台了《新生儿疾病筛查管理办法》，该办法对各级卫生行政部门、新生儿筛查中心和医疗机构的职责作了明确规定。2009年，卫生部组织专家制定了《全国新生儿疾病筛查工作规划》，就新生儿疾病筛查工作的指导思想、基本原则、工作重点和目标以及保障体系的建设及新生儿疾病筛查的管理与考核评估作了明确规定。强调知情同意原则、尊重个人意愿原则。提出到2012年以省为单位初步建立新生儿疾病筛查服务网络，东、中、西部地区筛查率分别达到90%、50%和40%。到2015年，以省为单位建立覆盖全地区，布局合理的新生儿疾病筛查网络。东、中、西部地区筛查率分别达到95%、80%、60%。2002年卫生部与中国残联制定了《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷残疾行动计划（2002～2010年）》，在该行动计划中，将新生儿疾病筛查作为出生缺陷三级预防措施在全国推广。
中国的新生儿疾病筛查取得了举世属目的成就，这其中各级医疗保健机构、新生儿疾病筛查学组及从事新生儿疾病筛查的专业技术人员也功不可没。卫生部临床检验中心作为全国新生儿疾病筛查实验室质量控制与监督、评估的最高机构，自1988年开始，对全国16个省市的18个新生儿疾病筛查中心实验室进行实验室能力对比检验（质量控制），至目前，已开展四次全国新生儿疾病筛查实验室间质量评价与新进展研讨会，推动与促进了全国新生儿疾病筛查实验室检测质量的提高。全国参加新生儿疾病筛查实验室室间质量评价的单位从1993年7家上升到2013年的200余家。随着新生儿疾病筛查在全国逐渐开展与普及，针对参与单位多，涉及人员广，流程环节复杂，患儿诊治、随访规范不一等情况，卫生部于2004年组织全国新生儿疾病筛查专家制定了《新生儿遗传代谢病筛查技术规范》，其内容涵盖了筛查血片采集技术规范、筛查实验室检测技术规范、PKU和CH诊治技术规范、新生儿疾病筛查追访与管理技术规范。经过6年的实践，卫生部于2010年再次组织新生儿疾病筛查专家对《新生儿遗传代谢病筛查规范》进行了修订再版。这些技术规范的实施，大大促进了全国新生疾病筛查质量的提高。
台湾、香港、澳门地区新生儿疾病筛查也分别起步于20世纪80年代。台湾地区于1981年启动新生儿疾病筛查项目，1985年开始筛查5种疾病（CH、PKU、HCU、GAL、G-6-PD），2006年又增加另外6种疾病，分别为甲基丙二酸血症、枫糖尿血症、中链辅酶A脱氢酶缺乏症、戊二酸血症Ⅰ型，异戊酸血症、庞贝氏症及法布瑞氏症。
2000年开始应用MS-MS筛查20种遗传代谢病。全省有三个筛查中心，年筛查30万新生儿。香港特别行政区，1982年开始探索CH的筛查，1984年全面开始CH与G-6-PD的筛查，以后筛查病种不断增加，2000年后也开始应用MS-MS筛查新生儿遗传代谢病。澳门特别行政区，每年约有3200～3500新生儿出生，从2004年9月起，与上海儿科医学研究所合作，将新生儿疾病筛查血样本直接送至上海检测，目前筛查四种疾病为：CH、PKU、CAH、G-6-PD。从2003年起，上海儿科医学研究所，开始应用MS-MS开展新生儿遗传代谢症筛查。2005年后至目前，浙江、广州等地，相继开展应用MS-MS用于新生儿遗传代谢病的群体筛查，上海已累计筛查了50余万例、浙江80余万例，已筛查出数百例遗传代谢病，绝大多数患儿均得到了有效治疗，身心发育良好。
新生儿遗传代谢病筛查开展50年来，已使成千上万例新生儿患者被筛查出来，经过早期干预，使他们重获了新生。随着技术与制度的不断完善，新生儿遗传代谢病筛查将会使更多患儿受益，进而促进出生人口素质的提高。
