试管婴儿抗结剂方案是如何变化的？

　　为了获取一定数量、高质量卵子，提高“试管婴儿”临床妊娠率，应用药物和药物组合方案来刺激卵巢，是必不可少的。卵巢刺激方案，又称为超促排卵方案的变迁，伴随着“试管婴儿” 助孕技术的发展，反映了人类不断认识和改造世界过程。

　　第一代卵巢刺激方案

　　早期hmg促排卵时代

　　特点

　　早期促排卵药物促进多个卵泡发育，但也导致早发内源LH峰，周期取消率高，妊娠率低。

　　从19世纪30年代开始，人们就开始使用动物垂体的促性腺激素和孕马血清促排卵，但由于异种过敏反应而停用。50年开始使用人垂体来源的促性腺激素，但不能满足临床需要量，更重要的是发现这种药物可以导致致命的阮病毒病和CJD病，这是一种潜伏期很长的神经系统病变，也被停用。60年代早期，人绝经期促性腺激素( hMG )纯度很低，还有大量杂质蛋白。

　　其实“试管婴儿”早期的工作应用了hMG+HCG促排卵，虽然获取了数个卵泡发育，但由于药物导致的黄体期缩短，及无有效的黄体支持药物，并没有获得临床妊娠。而完全无药物刺激的自然周期取卵，诞生了世界上第一例试管婴儿。

　　这个时期，氯米芬也用于对获取多一些的卵泡。CC+hMG的促排方案使临床妊娠率达到25%。但卵泡晚期增高的LH水平，导致卵子质量下降，提前排卵，周期取消率也高达5%-20%。

　　第二代卵巢刺激方案

　　应用GnRH激动剂和拮抗剂的垂体降调节时代

　　特点

　　GnRH激动剂的临床应用是超促排卵治疗的里程碑，GnRH-a+rFSH降调节长方案已成为目前临床常用的经典卵巢刺激方案。 GnRH拮抗剂方案，结合GnRH-a扳机，降低OHSS发生率，且治疗简单，具有强大发展趋势。

　　20世纪80年代：GnRH激动剂加尿源HMG的时代

　　为了阻止早发内源性LH峰，1984年Porter将 GnRH-a类似物应用到超排卵方案中，成为超促排卵治疗的里程碑。同时净化工艺使得 hMG 纯度增高，且趋向于减低药物中LH含量，为纯化的FSH制剂。

　　GnRH-a联合HMG的方案根据降调时间产生了：超短方案，短方案，长方案。

　　短方案和超短方案利用GnRH-a最初的激发作用促进卵泡募集，并在后半期维持垂体促性腺激素低水平，同时给予外源促性腺激素（Gn）促进卵泡发育。但由于早期的激发作用，早期可使内源性LH升高，影响卵子质量，且卵泡发育不均匀，现在这两种方案应用已明显减少。

　　长方案是在月经期或黄体期给予GnRH-a类似物，垂体脱敏后形成低促性腺激素状态，再由外源Gn促进卵泡发育。这种方案卵泡同步发育，没有内源性LH峰，大大提高了卵子质量和临床妊娠率，且便于安排日常工作。

　　20世纪90年代：GnRH激动剂加尿源/重组FSH的时代

　　这个年代，高度纯化的FSH制剂（FSH-HP）广泛应用于临床，药物批间差异小，可以皮下注射，促排卵效果也不错，但尿源性制剂存在原料来源有限，质量控制较差，不能避免交叉污染等不足，基因重组FSH制剂（rFSH）就此登上历史舞台，并发挥重要作用。

　　因其批间稳定、效价高等优点，自1992年重组人FSH制剂应用于IVF治疗获得临床妊娠至今都是促排卵治疗的重要工具。GnRH-a+rFSH降调节长方案可有效抑制内源LH峰，获得多卵泡同步发育，卵子质量好，妊娠率高且稳定，是临床常用的经典卵巢刺激方案。

　　2000年以后：GnRH激动剂方案大量应用以及拮抗剂缓慢发展的时代

　　在GnRH激动剂方案成为主流方案并大量应用的同时，人们逐渐发现LH在促排卵中的作用， LH 被过度抑制，卵泡发育也会受到影响。

　　GnRH激动剂长方案存在注射用药时间长，用药量多， 费用高，多卵泡发育，虽获卵数增多，但卵巢过度刺激（OHSS）发生率增高等弊端。GnRH拮抗剂可竞争结合GnRH受体，快速抑制LH的生成，在超排卵后期应用达到抑制垂体的作用，使治疗周期缩短，患者治疗更舒适方便，结合GnRH-a扳机，降低OHSS发生率。

　　现已成为欧洲、澳大利亚等国家的主流促排卵方案。在我国因拮抗剂药物供应不足，发展一直缓慢，目前临床应用有逐渐增多趋势。

　　第三代卵巢刺激方案

　　基于卵泡波理论的非降调节促排卵方案

　　特点

　　非降调方案的回归，是认识的进步而非倒退，卵巢刺激方案将更趋于人性化和简单化，而不以妊娠率降低为代价。

　　近些年，随着人们对生殖内分泌卵泡波理论，卵巢周期，月经周期进一步认识基础上，认为只要有FSH募集卵泡波，在任何时候都可以促排卵。而且超声监测，血清激素测定以及实验室技术的发展，都为更简单有效的促排卵方案提供保障。

　　人们也更关注促排卵治疗患者的舒适度及治疗费用的性价比。于是自然周期、克罗米酚/来曲唑+HMG的微刺激方案又重新回到我们的视线。卵泡期结合黄体期促排卵，孕激素化的卵巢刺激方案，提示黄体酮有可能代替GnRH-a抑制LH峰，成为一种新的促排卵策略。

　　这些非降调节的促排卵方案卵巢刺激更轻微，药物更少，符合生理激素水平，虽并非主流方案，但近年应用逐渐增多，特别是对于高龄和卵巢功能下降的患者，更为适用。