复发性流产

复发性流产检查项目有哪些？大多数专家认为：连续发生2次流产，其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA病因复杂且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查。我中心常规从以下八个因素进行检查：

(一)流行病学因素

夫妇双方的年龄、体重、月经史、婚育流产史、宫腔操作史、家族史、内科疾病史(比如糖尿病、甲状腺疾病)、免疫性疾病等。同时依照流产时间顺序描述既往流产情况：发生流产时的孕周、有无诱因、特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形、流产胚胎是否进行过染色体核型分析等。

检查原因：充分了解病情。临床上自然流产的发生率为15%～25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12 周前的早期流产。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，研究表明，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。

(二)解剖结构因素

常规进行B超检查：明确子宫发育有无异常、有无粘膜下息肉、有无子宫肌瘤或子宫腺肌病、是否存在盆腔病变等。对怀疑存在子宫解剖结构异常者会通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声等进一步检查以明确诊断。

检查原因：子宫肌瘤、粘膜下息肉、子宫先天性畸形、宫腔粘连、宫颈机能不全都可造成RSA。

(三)患者的血栓前状态

目前，常用于检测血栓前状态的指标包括凝血功能检查[凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原及D-二聚体]，相关自身抗体[抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体及狼疮抗凝物(LA)]，同型半胱氨酸(Hcy)。此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等血栓前状态标志物的检测。可以了解凝血功能，明确有无血栓前状态。

检查原因：血栓前状态引起自然流产机制不明，普遍认为，妊娠期高凝状态是子宫胎盘部位血流改变，形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，造成RSA。

(四)遗传因素

对有RSA史的夫妇会进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其RSA概率;同时进行遗传咨询。如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析。

检查原因：染色体异常是RSA最常见原因。

(五)内分泌因素

常用的检查项目有生殖激素水平，即月经第2-4天行性激素五项检查，排卵后第7～12天检测孕激素水平了解黄体功能。B超了解卵巢储备功能，必要行AMH及抑制素B的检查。同时常规检查甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验及胰岛素释放试验。

检查原因：研究认为，PCOS可增加自然流产的发生率，此类患者出现的高泌乳素血症、黄体功能不全、高雄激素血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗均可能导致RSA。未控制的糖尿病及甲状腺疾病也与RSA有关。

(六)感染因素

详细询问既往孕期是否有感染史。现常规一般不对RSA患者常规进行TORCH筛查，但既往有晚期RSA病史的孕妇，则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。

检查原因：任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产。但生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生虽有一定的相关性，但不一定存在因果关系。细菌性阴道炎及霉菌性阴道炎可造成晚期流产或早产。

(七)免疫因素

(1)建议对所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗体。对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA 抗体、抗干燥综合征SSA抗体和抗SSB抗体等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。

(2)对原因不明确的RSA患者进行自身抗体筛查，如抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)的检查。但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。

(3)排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和(或)活性检查。

检查原因：RSA的病因半数以上与免疫功能紊乱有关。

复发性流产用药有哪些讲究？复发性流产(RM)的病因复杂，目前已知的危险因素包括生殖器官解剖结构畸形、遗传异常、抗磷脂综合征(APS)、感染性疾病、内分泌异常、免疫因素和获得性或遗传性血栓形成倾向及环境因素。研究表明，肥胖可显著增加早产和 RM 风险，但是仍有 50% 以上的患者流产原因不明。

抗凝治疗

抗凝治疗是目前公认的对血栓状态患者最有效的治疗方法。抗凝药物包括普通肝素或相对低分子质量肝素和阿司匹林，目前已被广泛应用于 APS 致 RM。

阿司匹林能抑制血小板聚集，降低前列腺素合成酶活性，有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。低剂量阿司匹林用于治疗 APS 相关 RM 早已被提出，但治疗效果尚未明确。研究报道，单用阿司匹林抗凝治疗并不能有效的改善妊娠结局，其妊娠成功率仍较低。

单独使用小剂量阿司匹林(80,mg/d)和联合使用普通肝素(每次 5000U，q12 h)的治疗有效率分别为 40%～60% 和 80%～90%。文献报道，对于有 RM 病史的孕妇，早期应用相对低分子肝素可提高活产儿率、增加新生儿质量，而无明显不良反应。

孕期使用抗凝剂也存在风险。普通肝素和相对低分子质量肝素都不能通过胎盘屏障，无致畸作用，然而，应考虑到其他不良反应，如肝素诱导的血小板减少症、骨质疏松和骨折，还可诱发产妇出血。

美国 FDA 分类中将阿司匹林分为 C 类药物。关于阿司匹林用于妊娠早期的安全问题，一直处于争议状态。最近一项系统评价表明，长期使用小剂量阿司匹林不会对胎儿产生任何负面影响。

内分泌治疗

内分泌治疗与 RM 密切相关，无论是生殖腺分泌功能异常或其他相关内分泌腺体分泌异常，都有可能导致 RM 发生。

1. 二甲双胍： PCOS 影响了约 10% 的育龄期妇女，并与早期 RM 的风险增加有关。二甲双胍在治疗和预防 PCOS 患者早期流产中可能起作用。但也有研究报道，孕期口服二甲双胍并不能减少 PCOS 流产的风险。FDA 分类中二甲双胍为 B 类药物。尽管二甲双胍可透过胎盘屏障，但孕期服用二甲双胍，临床试验未见其致畸作用。

2. 黄体酮：黄体酮对妊娠胎儿的生长发育起着极其重要的作用。如果妊娠期孕妇由于各种原因导致孕酮水平低，则难以维持良好妊娠。研究显示，补充孕酮可以有效预防流产的发生，药用黄体酮已成为临床治疗先兆流产或早期流产首选方案之一。FDA 分类中黄体酮为 D 类药物，因此，人们非常关注黄体酮对继续妊娠的围产儿结局的影响。

有文献报道，孕激素不仅降低 RM 的流产率，且不增加不良反应发生率。但是也有文献报道，妊娠早期使用孕激素增加男婴尿道下裂的风险。可见黄体酮是否对继续妊娠的围产儿结局有不良影响仍然存在争议，还需要更多研究进行验证。

3. 地屈孕酮：地屈孕酮与内源性孕激素结构相似，通过与孕激素受体结合发挥保胎作用，代谢稳定，无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用，不会导致女胎男化，且可以通过口服吸收。研究表明，主动免疫联合地屈孕酮治疗 RM，疗程 10～12 周，期妊娠成功率教单纯主动免疫显著提高。妊娠期使用地屈孕酮未见不良反应报道。

4. 人绒毛膜促性腺激素：hCG 在妊娠早期具有重要作用，如促进胚胎着床。通过调节子宫内膜组织促进胎盘形成和促进母体对胎儿产生免疫耐受内源性等。据报道，hCG 分泌不足与妊娠早期 RM 相关。

目前临床上 hCG 治疗先兆流产的研究为数不多，有关 hCG 治疗先兆流产的研究屈指可数，且样本量小。目前，未发现补充外源性 hCG 致显著的胎儿发育异常的文献报道。

5. 溴隐亭：高泌乳素血症影响下丘脑-垂体-卵巢轴，导致卵巢发育障碍，在妊娠早期由于高泌乳素抑制 LH 的分泌，进而可出现流产的情况。近期研究发现，子宫内膜中有泌乳素受体广泛表达，而 RM 患者的子宫蜕膜中泌乳素的表达较正常妊娠者明显下降。

FDA 分类中溴隐亭为 B 类药物。虽然动物的生殖研究未显示溴隐亭对子代有危险性，且至今尚未在妊娠妇女中进行对照研究，但是孕期服用多巴胺受体激动剂可能与流产和早产风险增加有关。

免疫调节治疗

近年，免疫调节药物逐渐应用于 RM 的治疗，如静脉注射免疫球蛋白、泼尼松等。但是这些干预措施尚没有明确的用药依据，而且可能导致潜在的并发症。

维生素

体内营养失衡可导致胚胎发育异常，引起流产、畸形等不良妊娠结局的发生。近期有文章报道，孕期大剂量补充叶酸可降低流产风险。但是一项系统评价显示：孕期或妊娠早期补充任何形式的维生素，均不能预防再次流产的发生。可见，高剂量补充维生素预防早产是不必要的。

FDA 分类中维生素为 A 类药物(若维生素 D、维生素 E 剂量超过每日推荐剂量，则为 D 类药物;若维生素 A，每日剂量 ≥ 2 万 U，则为 X 类药物)。过量的维生素可能会导致流产及胎儿中枢神经系统或心血管系统风险增加。同样，维生素 A 和维生素 D 过量，可能对母体造成不良反应，比如消化道症状。

抗生素

细菌性阴道炎(BV)一直被认为是早产、胎膜招聘、RM 等不良妊娠结局和产后感染的危险因素。据文献报道，孕妇患病率为 19.4%。目前 BV 的治疗方法为甲硝唑联合克林霉素，总有效率达 90%。

FDA 分类中甲硝唑、克林霉素均为 B 类药物。虽然在动物实验中，甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，但是对于人类，长时间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠应用并未增加胎儿的致畸率。

随着流产次数的增加，再次妊娠发生流产的概率也增加。目前抗凝治疗、内分泌治疗和免疫调节治疗为主要方法，但其成效仍缺乏足够的证据，仍有待于进一步的研究。

多数流产发生在妊娠早期，不一定都有腹痛、阴道流血症状，有些是无任何症状通过超声检查发现的。现在通过查血β-HCG检测可发现30-40%的受精卵在着床后很短时间停止发育，叫做生化妊娠，不查血的话，可能仅仅表现为月经延迟、经量增多，认为是一次月经来潮。随年龄增加，卵巢功能逐渐衰退，卵子质量下降，胚胎染色体异常发生率增加，流产风险增加。

复发性流产病因复杂，其中40-60%患者病因不明，常见的原因有：

一、染色体异常：包括夫妇染色体异常和胚胎染色体异常。夫妇染色体异常有结构异常(相互易位、罗伯逊易位、臂间倒位、臂内倒位、性染色体异常、基因多态性)和数目异常(非整倍体、多倍体、嵌合体)。胚胎染色体异常有三体、多倍体、单体、不均衡易位等。需要说明的是，并非夫妇染色体正常，胚胎染色体就一定正常，胚胎形成过程中可能发生染色体异常。二、子宫解剖结构异常1子宫畸形，有纵隔子宫、双角子宫、单角子宫及子宫发育不良。不同子宫畸形导致流产的风险不同，也有能足月妊娠，在剖宫产时才发现子宫畸形的。

2宫腔粘连，多种原因所致的子宫内膜和肌层损伤。多次刮宫、结核感染等是常见病因，表现为经量减少、甚至闭经，也可导致不孕。

3宫颈机能不全，多导致晚期复发性流产、早产。常见病因有括分娩或引产产伤、扩宫对宫颈的损伤、多次清宫术以及宫颈手术治疗。

5子宫肌瘤，并非所有子宫肌瘤都引起流产，体积较大影响宫腔形态、血流的肌瘤或粘膜下肌瘤可能导致流产。

三、感染性疾病包括弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、淋球菌、真菌、滴虫等，并非由感染性疾病就一定会导致流产，并且通常都是在流产后进行检查，是否感染导致上次流产不容易确定。四、内分泌异常1黄体功能不全，没有准确简单可靠的诊断方法，不论是查血孕酮、内膜活检等。

2糖尿病，尤其是血糖没有控制好的女性。

3甲状腺功能异常，甲亢或甲减。

4多囊卵巢综合征，可能在多个环节上增加流产风险。

5高泌乳素血症。

五、免疫紊乱自身免疫RSA主要包括抗磷脂抗体综合征(APS)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等;同种免疫型RSA发病机制尚不完全清楚，是排除性诊断。六、血栓前状态多种因素引起的凝血和抗凝血系统、纤溶和抗纤溶系统功能失调，包括基因突变(如凝血因子Ⅴ突变、抗凝血酶Ⅲ、凝血酶原基因突变、蛋白C及蛋白S缺陷症)和APS以及各种引起高凝状态的疾病等。

可见，复发性流产病因及其复杂，且经过地毯式检查后，仍有40-60%患者找不到明确原因，称为不明原因复发性流产。如果有条件的话，建议流产时检查绒毛染色体，有助于明确病因。

许多女性都曾有过流产的经历。导致流产的原因有许多。有过一次流产并不意味着女性再次进行生育尝试时还会流产。但是，有些女性曾不止一次流产。这种情况被称为复发性流产(RPL)。女性和家人通常会为此感到悲伤不已。她们也会担心是不是因为自己生病了或做了某些事情才导致流产。然而，RPL往往是一个自然的过程。少于一半的复发性流产有明显的或可治疗的病因。此外，差不多有三分之二的RPL女性最终能完成健康的妊娠，而且她们大多没有进行任何额外的治疗。

如果你曾两次多的流产，就应该和医疗人员讨论这个问题。大多数情况下，女性都会决定继续尝试自然受孕。但在某些情况下，医生会推荐你接受治疗，以便降低流产的风险

外科手术

外科手术能够修复一些子宫的问题，像分隔子宫的多余组织(隔膜)、一些子宫肌瘤(良性肿瘤)或瘢痕组织。矫治子宫内部的形状往往能够降低流产的几率。在外科手术中，医生会使用一个带有摄像机的器械(宫腔镜)，经由阴道进入女性体内，以修复子宫内部。这通常需要一天的时间，而恢复则需要几天到一周的时间。

血液稀释药物

有自身免疫和凝血(血栓形成倾向)问题的女性可以接受低剂量的阿司匹林和肝素治疗。女性在怀孕期间可以服用这些药物来降低流产的风险。在使用这些药物之前，你应该和医疗人员相谈，因为这些药物会增加严重出血问题的几率(如胃溃疡)。

矫治其他医学问题

复发性流产可能与一些医学病症有关。这些问题包括异常的血糖水平、甲状腺过度活跃或功能不足，或高水平的催乳素。通过治疗例如如糖尿病、甲状腺功能紊乱或高催乳素水平等病症，女性能提高自己健康和足月妊娠的几率。

遗传筛查

在大约百分之五的RPL伴侣中，其中一方有染色体的重新排列(易位)的问题。如果父母一方有易位，便有机会导致胎儿的染色体不平衡，从而增加发生流产的几率。医生可以通过父母的血液检测(核型)，以判断他们是否有易位。如果发现染色体有问题，医生会推荐患者进行遗传咨询。虽然很多有染色体易位问题的伴侣最终可以有健康和自然妊娠，医生仍可能会建议进行生育治疗，例如体外受精(IVF)。在IVF过程中，卵子和精子会在人体外的实验室中结合。IVF操作完成之后，可以在将胚胎放回子宫之前，对其进行检测(胚胎植入前遗传学筛查)。这有助于患者选择没有染色体易位问题的胚胎，提高完成健康妊娠的几率。

生活方式的选择

一般而言，对女性健康有益的所有事物都能提高她们完成健康妊娠的几率。戒烟和停止使用违禁药物(如可卡因)会降低流产的风险。限制酒精和咖啡因的摄入量也可能有帮助。超重与较高的流产风险有关，所以健康的减肥方法也可能有助于妊娠。目前没有证据表明压力、焦虑或轻度抑郁会导致RPL。不过，这些都是伴随RPL的重要问题。心理支持和咨询能够帮助夫妻应对流产造成的感情伤痛，并为女性妊娠营造一个健康的环境。

有争议的治疗方法

目前，没有证据能够表明静脉(IV)输注血液制品(如静脉注射免疫球蛋白[IVIG])或药物(如注射大豆油)可以降低流产的风险。