卵巢早衰的遗传原因

卵巢早衰的大多数病例是特发性的，其潜在机制在很大程度上尚不清楚。然而，对家族性卵巢早衰病例的观察表明，遗传畸变在其发病机理中的作用（Conway，1997）。尽管遗传缺陷主要涉及X染色体，但越来越多的研究证明常染色体受累（表I）。已经使用了几种方法来阐明POF的原因：转基因 敲除 动物，对受影响妇女的候选基因进行突变筛选，在连锁分析中分析家谱数据以及最近进行的群体遗传学分析。

POF发病机制中涉及的各种遗传机制包括基因剂量减少和损害减数分裂的非特异性染色体效应。这些可能通过引起原始卵泡池减少，由于细胞凋亡或卵泡成熟失败导致卵巢卵泡闭锁增加而导致卵巢衰竭。

家族性卵巢早衰尽管来自各种研究的数据相互矛盾，但患有POF的女性中家族性病例的总发病率似乎较低，约为4％（Starup和Sele，1973；Conway等，1996）。流行病学研究表明，其发病率较高，约为30％（Cramer等，1995；Torgerson等，1997）。在一项大型的意大利研究中，Vegetti等人。（1998年）表明，在特发性POF患者中，有三分之一是这种情况是遗传性的。随后的研究报告家族性病例的发生率为12.7％（van Kasteren等，1999。）。报道的发病率之间的差异可以通过POF定义和特发性形式的差异，人群招募的差异以及选择和召回偏见来解释。对受影响家庭的家系研究显示出一种遗传模式，提示常染色体显性性别限制传播或外显率不完全的X连锁遗传（Coulam等，1983；Mattison等，1984；Bondy等，1998；Christin- Maitre等，1998；Vegetti等，1998）。

在30个特发性POF家族的兄弟姐妹中发现女性占主导地位，这表明X染色体缺陷被遗传为卵巢衰竭的主要原因（Davis等，2000）。有足够的家族史可以区分是家族性还是散发性POF。与散发病例相比，家族性POF中女性亲属发生POF的风险可能较高。家族性易感性的早期诊断可以预测即将绝经，并且可以通过及时计划怀孕来指导易感女性实现其生殖目标（Davison等，1998）。当考虑以下POF的遗传关联列表时，很明显，将每个异常与POF关联的证据的强度是可变的。在某些情况下，正常女性[脆弱部位智力低下1基因（FMR1）]也与该异常有统计学联系（Cronister等，1991）。在其他情况下，只有一个案例代表了这种联系（Noggin）（Kosaki等，2004）。这里包括遗传联系是间接的条件，例如半乳糖-1-磷酸尿嘧啶转移酶（GALT），在其中发生卵巢的生化损伤，而自身免疫调节剂（AIRE）触发自身免疫损伤。X染色体缺陷患有POF的女性中有家族性X染色体异常和非家族性X染色体异常。这些异常的范围从数字缺陷（如一个X的完全缺失（特纳综合症）和X三体性）到缺失，等染色体和平衡X常染色体易位的部分缺陷（Zinn，2001）。

X单体如特纳氏综合征所示，完全或几乎完全没有一个X染色体会导致卵巢发育不全，其特征是原发性闭经，身材矮小和典型的表型特征。一个X染色体在雌性哺乳动物的每个细胞中失活，以补偿雄性和雌性之间X连锁基因的剂量（Lyon，1994）。然而，一些X连锁的基因逃脱失活，并且对于X染色体的正常功能至关重要（Zinn等，1993；Zinn和Ross，1998）。

因此，正常卵巢功能需要两个功能性X染色体。在特纳氏综合征中只有一个X染色体存在时，卵巢卵泡会因出生而退化。这可能是由于缺乏一个或多个重要基因的二倍体剂量所致，这两个等位基因在卵子发生中均具有活性。组织学数据表明，在这些个体中卵子发育正常进行，直到二倍体卵母细胞开始被整合到新生卵泡中。随后的完整卵泡生产受阻，表现为胎儿卵泡闭锁。在80％的情况下，父本衍生的X会丢失（Loughlin等，1991）。细胞遗传学数据表明，大多数特纳氏综合症的物理特征都映射到X（Xp）和Y（Yp）染色体的短臂（Kalousek等，1979；Fryns等，1981；Goldman等，1982；Jacobs等）。等人，1990；Temtamy等人，1992；Ogata和Matsuo，1995），并且是由于X染色体短臂上的基因剂量减少所致。进一步的研究将对受影响的染色体片段的搜索范围缩小到2.6 Mb Xp-Yp伪常染色体区域。Zinn等。（1998）使用统计方法检查基因型/表型关系，将特纳氏综合症特征（包括POF）映射到Xp11.2 p22.1的关键区域。该区域的X和Y副本是相同的，并且该区域内的所有基因似乎都逃避了X的失活（Rappold，1993）。

已经报道了十八个这样的候选基因（Lahn和Page，1997），并且可能存在更多的候选基因。X三体通常认为，X三体性会影响900个普通人群中的1个女性，对生育能力没有显着影响。然而，已经报道了与促性腺激素过多的POF的关联。Jacobs等。（1959）于1959年首次描述了POF的三重X综合征。在这种罕见的性染色体非整倍性中，与卵巢功能衰竭相关的进一步文献记录为偶发病例报告（Menon等，1984；Itu等，1990；Holland，2001）。）。它在POF女性中的相对患病率尚不清楚（Lucas等，1971）。）。在一个报道的系列中，52名POF患者中有2名（3.8％）患有三重X综合征（Goswami et al。，2003）。也有报道称，一名48XXXX的女孩患有POF（Rooman et al。，2002）。潜在的机制可能类似于在克氏综合征患者中观察到的机制。45X / 46XX和45X / 47XXX这些个体携带混合的种系，并表现出表型异常和POF，类似于X染色体单倍体，但据报道有12％的月经来潮（Simpson，1975）。与POF相关的X染色体缺失比易位更为常见。缺失的X染色体必然会使正常的X染色体的一部分不成对，而等中心点可能会干扰配对，从而导致卵母细胞闭锁。虽然缺失通常涉及X染色体（Xp）的短臂，但显示POF的缺失比例在Xq13-25区域要高得多（Simpson和Rajkovic，1999年）。Xp11缺失会导致50％的原发性闭经和50％的继发性闭经。Xq13的缺失通常会产生原发性闭经。在与保留卵巢功能有关的远端缺失与与卵巢功能衰竭有关的近端缺失之间也发现了表型差异。但是，这种关系是不完善的，因为发现Xq21中删除了整个POF关键区域的大缺失与卵巢功能衰竭无关（Merry et al。，1989）。

易位与平衡的常染色体易位的一般中性作用相反，平衡的X /常染色体易位经常导致POF，报告了100多个X /常染色体平衡易位的青春期后妇女（Therman et al。，1990）。X断点落在Xq13和Xq26之间的长臂上，会对卵巢功能产生有害影响。因此，已经为Xq13-q26提出了正常卵巢功能的 关键区域 （Sarto等，1973；Phelan等，1977；Therman等，1990）。在该区域内，最频繁的断点涉及两个特定区域，即POF基因座。POF1 Xq26 qter（Tharapel等，1993）和POF2 Xq13.3 Xq21.1（Powell等，1994）。这些在Xq22中由一个短区域分隔。已经提出，该区域的染色体动力学可能对结构变化敏感，并且在减数分裂期间导致卵母细胞凋亡的结果，未配对的染色体激起了粗线检查点（Burgoyne and Baker，1984）。涉及POF1基因座的远端缺失与24-39岁的POF有关（Krauss等，1987；Tharapel等，1993）。已经使用了多种分子技术和生物信息学来定位POF1基因座并鉴定POF的推定基因（Davison等，2000）。涉及POF2基因座的易位引起POF的年龄早于16-21岁（Powell等，1994）。萨拉等。将11个POF妇女的X常染色体易位定位到涉及15 Mb YAC重叠群的POF2基因座，大多数断点位于基因座DXS233和DXS1171之间的整个Xq21区域（Sala等，1997）。他们认为，单个基因不太可能与卵巢发育和/或卵子形成有关，而是在关键区域可能存在多个基因，并且它们可能被平衡易位所打断。

但是，必须注意的是，X染色体上的许多断点与POF无关（Therman等人。（1990）。X染色体上的POF基因对患有卵巢早衰的女性进行的分子研究和转基因动物模型的实验已导致鉴定出许多POF候选基因。假定POF可能是由涉及这些基因的突变引起的。已经在＜10％的POF病例中鉴定出了这种突变（Harris等，2002），并且许多这些基因的功能尚不清楚。因此，没有一种被认为是POF的遗传标记。FMR1的FMR1基因位于Xq27.3中，Xq的POF临界区域的外部。该基因中的突变可导致位于其5 UTR区的三核苷酸重复序列的扩增。根据重复次数确定四种类型的等位基因：正常（6 40），灰色区（41 60），预突变（61 200）和完全突变（ 200）。完全突变与脆弱的X型智力障碍综合征相关，后者是遗传性智力障碍的最常见形式。的FMR1基因在卵母细胞中表达，并编码涉及翻译的RNA结合蛋白。Rife等。

在完全突变的雌性胎儿中进行了免疫组织化学易碎X智力低下蛋白（FMRP）研究。在卵巢样品中，在被FMRP阴性副颗粒和间质细胞包围的所有生殖细胞中均可见到FMRP表达。在对照病例中，胎儿输卵管的穆勒氏上皮持续呈阳性，而完整的突变携带者则显示出不连续的斑块状（Rife et al。，2004）。在一项针对鼠类FMR1表达模式的研究中，胎儿卵巢中的水平有所提高，而成熟卵巢中没有特异性FMR1表达信号被发现。由于卵母细胞的增殖发生在胎儿卵巢中，因此提示FMR1在生殖细胞增殖过程中起着特殊的作用（Bachner et al。，1993）。在1990年代初期，POF首先被发现是脆弱X预突变的杂合子携带者中的一个意料不到的表型。随后的研究表明，FMR1三核苷酸在预突变范围为50-200个重复单元中扩增，但不是完整突变，与POF相关（Cronister等，1991；Schwartz等，1994；Partington等，1996）。这种关联的基本机制尚不清楚。目前，有确凿的证据表明脆弱的X预突变携带者状态与更年期早衰之间存在显着相关性，这既通过对携带预突变等位基因的女性进行分析（Cronister等，1991），也可以通过对受POF影响的女性进行筛查（Conway）来表明。等人，1995年，1998年;维安纳-Morgante等人，1996 ;默里等人，1998年）。一项国际合作研究的结果研究了760个脆弱X族妇女的更年期，结果表明，在395个突变前携带者中，有16％的人在40岁之前经历了更年期，而在238个完全突变的携带者中，没有一个更年期，而一个（0.4％）在237个对照中，有9个（Allingham-Hawkins等，1999）。事实表明，POF妇女中FRAXA突变的发生率有所不同，具体取决于散发和家族病例的比例。发现家族性POF的谱系中有13％，而散发性POF形式的女性中有3％携带FRAXA突变，而预期发病率为1：590（Conway等，1998）。Hundscheid等。（2000年）报告指出，从父亲那里接受突变的携带者发生POF的风险（28％）比从母亲那里接受突变的携带者（4％）高，这表明POF可能仅限于父系继承的变异。但是，这一发现在随后的研究中没有得到证实（Murray等，2000；Vianna-Morgante和Costa，2000）。从实用的角度来看，FRAXA突变肯定是有家族性POF的患者值得寻求，以便进行遗传咨询，并有希望地限制脆性X综合征向后代的传播。一些单位还可能考虑在零星情况下筛查FRAXA突变。易碎位点，叶酸类型，稀有（FRAXE）/易碎位点智力低下2基因（FMR2）Sutherland and Baker（1992）在具有脆性X综合征的细胞遗传学变化但FMR1突变阴性的患者中，发现了第二个脆性位点，标志为FRAXE。发现它位于Xq28的FRAXA站点的远端大约150-600 kb ，并且对叶酸敏感。

在患有POF的女性中发现了过量的小等位基因，其在FRAXE位点的重复少于11个（Murray等，1998）。在他们随后的涉及209名POF妇女的队列研究中，将这些人追踪到三名FRAM2（与FRAXE相关的基因）中具有隐性缺失的女性。他们提出，FMR2内的微缺失可能是导致POF的重要原因，这种情况在有此状况的1.5％的女性中发现，而在普通女性中只有0.04％的发现（Murray等，1999）。骨形态发生蛋白15基因BMP15（GDF-9B）骨形态发生蛋白（BMP）是属于转化生长因子- 超家族的细胞外信号蛋白，还包括生长/分化因子（GDF）。BMP15是一种卵母细胞特异性GDF，可刺激卵泡形成和颗粒细胞生长，并在卵泡形成早期在卵母细胞中表达。它与密切相关的小鼠GDF-9基因具有一致的表达模式，这对小鼠正常的卵泡形成至关重要（Dong等，1996）。BMP15基因在Xp POF关键区内定位到Xp11.2（Dube等，1998；Aaltonen等，1999）。

推测它是在卵母细胞的两个X染色体上表达的，并可能显示出基因剂量效应。Di Pasquale等。（2004）报道了在两个POF表现为原发性闭经的姐妹中BMP15的杂合突变。该突变涉及BMP15基因碱基对704的A到G过渡，导致tyr235到cys（Y235C）氨基酸取代。父亲是半合子携带者，而母亲则具有野生型BMP15编码序列。在编码前肽区域的BMP15基因的高度保守部分中发现了该突变，在来自120个种族匹配的对照的210个等位基因中未发现该突变。

这种情况代表了一个X连锁人类疾病的异常例子，该疾病仅影响从未受影响父亲那里遗传了遗传变异的杂合子女性。

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