卵巢早衰管理

本文由来自生育帮

　　卵巢早衰的管理需要解决两个主要的医学问题-激素替代疗法（HRT）和不育。妇女还需要个人和情感上的支持，以应对诊断对其健康和人际关系的影响。此外，需要评估和管理相关的病理，以便长期随访对于监测HRT和健康监测至关重要。表III总结了在POF妇女管理中重要的各种问题。

　　HRT

　　需要长期的HRT来缓解更年期症状（包括血管舒缩不稳，性功能障碍，情绪，疲劳和皮肤问题），并预防雌激素缺乏症（如骨质疏松症）的长期健康后遗症（Davis，1996年）。当回顾持续治疗的风险和益处时，雌激素替代通常可以持续到50岁（Armitage等，2003）。没有数据可用来评估治疗对危险因素的影响，例如患有POF的年轻女性患上乳腺癌或发生心血管事件，而对老年女性进行研究推断可能并不总是合适的。

　　多种HRT制剂可用于替代雌激素，包括口服，透皮，皮下和阴道给药途径。HRT方案应基于每个患者的个人喜好。滴定年轻女性所需的雌激素剂量以预防血管舒缩症状和阴道干燥，并且可能比老年组使用的剂量更高。血清雌二醇（E 2）可能对那些使用植入物的女性有帮助，以避免速激肽，但在大多数情况下，仅症状即可作为指导。

　　一旦选择了雌激素，就可以单独考虑子宫完整的女性的孕激素。首先，途径可以是口服，经皮或子宫。通过口服和透皮途径，可以选择连续或连续（每月10-14天）分娩。连续治疗可避免月经量，但与子宫萎缩较大的老年组相比，年轻女性更容易突破出血。顺序治疗可确保每月一次的月经出血，这可能对某些年轻女性（对其他女性而言是荒唐的！）在心理上是有益的。孕激素从更有效的如炔诺孕酮到较弱的如dydrogesterone。反复试验将使用户找到最合适的孕激素制剂。Beral，2003年；Chlebowski等。2003）。在某些情况下，尽管优化了雌激素替代，但仍持续存在疲劳和性欲减退的情况下，雄激素替代很有用（Mazer，2002；Arlt，2003；Davis和Burger，2003；Chu和Lobo，2004；Shifren，2004）。

　　要返回到口服雌激素的选择，结合雌激素和β17-E 2对潮热一致和可比的影响，并可能有类似的短期不利影响（尼尔森，2004年）。透皮雌激素之所以非常诱人，是因为它避免了肝脏的首过代谢，快速起效和终止作用，无创自我给药，低剂量每日获得治疗激素水平以及改善患者依从性的潜力。（Henzl和Loomba，2003年）。特别值得注意的是，最近的数据表明，经皮雌激素可能没有血栓形成的额外风险（Scarabin等，2003年）。）。最后，一些年轻女性发现混合口服避孕药（COC）与HRT制剂相反，是一种“对等友好”的，离散形式的雌激素替代品。然而，COC提供了雌激素和孕激素的固定结合以及“无丸周”，这与使用HRT替代品可能具有更大的灵活性和不间断的雌激素形成了鲜明的对比。

　　皮下雌激素替代包括通常在小腹或臀部放置25–50 mg E 2药丸。插入是一个较小的办公室程序，如果有指示，也可以包括睾丸激素植入物。症状的恢复以及血清中E 2的水平可用于确定重做的时间，对于大多数女性而言，大约每6个月一次（Jones，2004年）。

　　阴道局部雌激素通常被忽略，可以用作全身性雌激素的辅助药物。霜剂，子宫托，片剂和阴道环似乎在控制症状方面同样有效（Suckling等人，2003年）。

　　天然雌激素不能阻止任何自然的排卵活动。此外，使用COC的POF女性可能发生排卵和妊娠。因此，对于希望避免怀孕的POF女性，建议使用屏障避孕药。

　　建议的预防骨质流失的一般措施包括改善体育锻炼，适当的饮食，钙和维生素D，以及避免引起骨质流失的行为，例如吸烟和酗酒。通过双能X线骨密度仪扫描监测骨矿物质密度，有助于识别患有骨质疏松症的女性，这些女性需要特殊的额外干预措施，例如双膦酸盐治疗。

　　包括其他激素制剂，非激素药物，顺势疗法制剂和非药物治疗在内的非雌激素治疗方式的功效尚未得到充分的证明（Bachmann，1994），但在不耐受外源雌激素的女性中可能会受到青睐。

　　不孕症

　　诊断为POF的女性在受孕后有5-10％的机会受孕。据报道，在这种情况下，孕妇的流失率为20％，这与正常人群的流失率相似（van Kasteren和Schoemaker，1999）。有很多病例报告和小系列报道，尝试使用各种药物来诱导POF女性生育。然而，很少有可用的随机治疗试验未能证明排卵和妊娠率有任何显着改善。在对旨在恢复POF卵巢功能的各种治疗性干预措施的系统评价中，作者得出结论，这些干预措施同样无效，不可能改善预期的治疗效果（van Kasteren和Schoemaker，1999年）。）。仅使用供体卵母细胞进行IVF和胚胎移植已显示出较高的成功率，被认为是POF患者选择的生育治疗方法（van Kasteren，2001）。

　　无法预测排卵恢复的可能性。但是，不能假定患有POF的女性的不育是永久性的或不可逆的，因为在某些情况下激素水平和疾病活动会发生波动并恢复到生化正常状态。在一项使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）抑制促性腺激素有效性的研究中，有4/26（17％）的妇女排卵超过4个月，干预对该结果没有影响（Nelson等，1992）。在一项类似的研究中，使用E 2代替GnRHa，在12周研究中，有17/37（46％）妇女排卵至少一次（Taylor等，1996）。

　　POF女性同时服用雌激素和有趣的COC有几例自发怀孕的案例（Polansky和De Papp，1976 ; Szlachter等，1979 ; Ohsawa等，1985 ; Varma和Patel，1988 ; Boulieu和Bully，1993；Menashe等，1996）。Alper等。报告了六名在诊断为POF后受孕的妇女。两名妇女在接受联合雌激素治疗时发生了两次怀孕，两名在口服避孕药时发生了怀孕，两名妇女自发怀孕。卵巢功能衰竭患者的生育结局可能会有所不同，具体取决于发病年龄。在对86例卵巢功能衰竭患者的回顾性分析中，23例因卵巢衰竭而原发性闭经的患者均未排卵，而63例因卵巢衰竭而继发性闭经的患者中有7例（11.1％）排卵，其中3例受孕并正常，健康婴儿（Kreiner等，1988）。作者建议试用E 2卵母细胞捐赠前因POF继发性闭经的女性排卵时应密切监测排卵情况。在另一组115名POF妇女中，继发性闭经的妇女继续具有间歇性卵巢功能。在所有患有原发性闭经的妇女中，检出排卵的比例为24％，妊娠发生率为8％，而未检出排卵（Rebar和Connolly，1990年）。

　　外源性雌激素可通过使颗粒细胞对FSH敏感而起作用，从而导致排卵和受孕（Alper等，1986）。口服避孕药可能通过下调LH和FSHR发挥类似作用（Check等，1989）。然而，使用口服避孕药抑制POF中促性腺激素的干预研究未能显示出卵泡活动的恢复（Buckler等，1993）。氯米芬（Nakai等，1984）和促性腺激素（Check等，1991年; Blumenfeld）已成功报道了诱导排卵的成功尝试。等。，1993年; Chatterjee等。，1993）。最近，报道了用重组FSH刺激患有卵巢衰竭的galatosaemia患者的妊娠（ Menezo等，2004）。有人认为，半乳糖血症对卵巢的影响可能是由于其受体对循环性FSH的缺乏认识，而不是由于卵巢本身的毒性改变所致。还尝试了不同治疗方式的组合（ Davis和Ravnikar，1988）。

　　为了逆转POF，已经尝试了使用GnRH类似物抑制促性腺激素分泌，但是没有成功（Ledger等，1989；Surrey和Cedars，1989）。类似地，在核型正常的自发性POF患者中，达那唑的免疫调节和促性腺激素抑制作用未显示出任何益处（Anasti等，1994）。

　　自身免疫状态消退和共存内分泌疾病得到控制后，卵巢功能可能恢复。在患有重症肌无力和卵巢功能衰竭的女性中，胸腺切除术导致月经恢复，无论有无生育能力恢复（Lundberg和Persson，1969；Bateman等，1983；Chung等，1993）。Finer等。（1985年）报道了一名32岁的POF患者，其与卵巢自身抗体，自身免疫性艾迪生氏病和原发性甲状腺功能减退有关，在治疗甲状腺和肾上腺缺陷后怀孕。

　　也有一些报道成功地通过免疫调节疗法，如皮质类固醇，成功地诱导了某些患有POF（具有其他自身免疫现象的妇女）的排卵治疗（Rabinowe等，1986；Taylor等，1989）。有皮质类固醇激素综合症患者的POF发生皮质类固醇给药后的妊娠已有报道（Cowchock等，1988）。在另一项研究中，连续11名患有POF的妇女每天两次接受泼尼松25毫克，持续2周。两名女性表现出血清促性腺激素正常化，血清E2升高以及卵泡生长的超声显像，并且两者均受孕（Corenblum等。，1993）。尽管有这些病例报道，但前瞻性随机安慰剂对照研究未证明免疫抑制疗法是安全有效的，并且可能与并发症如骨坏死有关（Karantaridou et al。，1999）。

　　尝试了几种新颖的策略，包括联合使用己酮可可碱和生育酚，使用800 mg己酮可可碱与1000 IU维生素E联合治疗9个月，每天服用一次（Letur-Konirsch和Delanian，2003年）和剂量为1000毫克的生长激素释放激素。毫克/天（Busacca等，1996）。

　　自1987年以来，就已经使用受助卵母细胞的辅助受孕来实现卵巢早衰妇女的妊娠（Asch等，1987；Oskarsson等，1990；Rotsztejn等，1990）。目前，它仍然是成功率高的卵巢早衰生育治疗的唯一手段（匿名，辅助生殖技术学会和美国生殖医学学会。辅助生殖技术在美国，2002年）。冷冻保存的胚胎也已用于POF的卵子捐赠，每次移植的妊娠率高达30％（Abdalla等，1989）。

　　在某些情况下，与接受化疗抗癌治疗的患者一样，可以预见更年期提前。由于分裂细胞对这些药物的细胞毒性作用更为敏感，因此有假设认为，使用GnRHa抑制垂体-性腺轴会使生发上皮更不容易受到化学疗法的细胞毒性作用（Ataya和Moghissi，1989）。随后的研究证实，促性腺激素释放激素激动剂共处理防止细胞毒性化疗期间POF（布鲁曼菲尔德等人，1996年，2002年）。对于需要对SLE，器官移植和其他自身免疫性疾病进行性腺毒性治疗的年轻女性，也提倡采用这种方法（Blumenfeld和Haim，1997年）。; Blumenfeld等。，2000）。还研究了在化疗期间使用口服避孕药，但结果未能显示出对卵巢功能的保护作用（Longhi等人，2003年）。

　　还建议使用凋亡抑制剂，例如1-磷酸鞘氨醇作为抗生殖细胞死亡的放射防护和化学防护剂。该药剂可以通过抑制凋亡过程中涉及的信号传递事件而起作用，并保护患者免受POF的侵害（Morita等，2000；Spiegel和Kolesnick，2002；Tilly和Kolesnick，2002）。已综述了各种预防性腺毒性化疗的年轻女性预防POF的尝试（Blumenfeld，2003年）。

　　对于被诊断为癌症的女性，其他的生育选择包括IVF，然后冷冻保存胚胎，冷冻保存成熟卵母细胞和冷冻保存卵巢组织（Poirot等，2002）。第一种选择并非在所有情况下都是可行的。卵母细胞冷冻保存并随后注射胞浆内的精子后，已有妊娠和分娩的报道（Chen，1986；Borini等，2004）。保留卵子的结构复杂性是决定结局的重要因素（Falcone等，2004）。）。已经在接受抗癌治疗的女性中探索了将卵巢组织冷冻保存用于以后的用途。同样，特纳氏综合症的少女卵巢中仍然有卵泡（Hreinsson等，2002），并且可能是卵巢冷冻保存的候选者。

　　冷冻保存的卵巢组织可以两种方式使用：自体移植和体外卵泡-卵母细胞成熟。发现冷冻保存的人卵巢组织在重新移植后是有功能的（Oktay and Karlikaya，2000 ; Radford et al。，2001 ; Gook et al。，2001）。最近报道了在冷冻保存的卵巢组织进行正视眼移植后的第一例活产（Donnez等，2004）。卵泡卵母细胞体外成熟后可能成功怀孕（Cha等，1991年。）。已经分离出人类前壁卵泡并在人类和几种动物中进行培养（Roy and Treacy，1993 ; Gutierrez et al。，2000）。然而，人类卵巢皮质组织中的绝大多数卵泡是原始的，在培养中生长不佳（Abir et al。，2001），并且在冷冻保存之前从皮质组织中分离原始卵泡是不切实际的。冷冻保存用于IVF的卵巢组织后，原始卵泡中卵母细胞的成熟将是由于癌症治疗或遗传原因而导致的不育管理的又一步（Hovatta，2004）。

　　考虑卵巢冷冻保存时，女性的年龄将是决定性因素。儿童最有可能从中受益，因为她们的卵巢比成年女性所含的原始卵泡更多，并且他们无法获得其他替代的卵母细胞或胚胎冷冻保存方法。还可以预期，当这些孩子长大并需要其卵巢组织时，将可获得其最佳使用方式（Aubard等，2001）。

　　因此，卵巢组织冷冻保存和卵母细胞冷冻保存有望在癌症治疗后可能发生卵巢衰竭的妇女中保持生育能力。然而，在可能转移到卵巢的情况下，这种治疗可能是禁忌的，卵子捐献和IVF会更安全（Shaw等，1996）。