卵巢早衰常染色体易位

　　常染色体异常易位在卵巢早衰女性中并不常见。大多数易位报告记录了X /常染色体平衡易位，没有常见的常染色体断裂点。伯顿（Burton）等人。（2000）报道了两个常染色体，染色体2和15-46之间的易位。患有POF的女性中的XX，t（2; 15）（q32.3; q13.3）。他们还回顾了POF女性常染色体易位的其他三例（Hens等，1989；Kawano等，1998）。

　　常染色体基因

　　在涉及常染色体基因的几种疾病中可见到卵巢早衰。

　　支气管增生-上睑下垂-picpichuths综合征（BPES）

　　这种常染色体显性遗传疾病最初由维格涅斯（Vignes）于1889年描述，其特征在于复杂的眼睑畸形。描述了两种形式-患女性的I型为POF，II型与POF不相关（Zlotogora等，1983）。在这些家庭中，与POF相关的不育症是作为常染色体显性性别限制特征遗传的。

　　Amati等。（1996年）表明，与POF关联的BPES-I与II型一样映射到3q22-q23。Crisponi等。（2001）克隆了假定的有翼的螺旋/叉头转录因子基因，FOXL2，在BPES I和II型中都发生了突变。FOXL2主要出现在成年男性的卵巢中，其对应基因是第一个人类常染色体基因，在该基因中，显性突变与卵巢的维持和分化有关。最近，公开了人类FOXL2突变数据库，其包括135个FOXL2基因内突变和变体（Beysen等，2004）。

　　哈里斯等。（2002年）在70名非综合征性POF患者中，有2名发现了两种FOXL2变异体，具有预期的致病作用。但是，涉及受POF没有透露指示在该突变任何突变表型正常妇女的其他研究FOXL2编码区很少与非综合征型POF（关联德BAERE 。等2001，2002 ;酒窖等人，2004年）。

　　FSH受体（FSHR）

　　FSH在卵泡发生期间在卵巢卵泡的募集和发育中具有重要作用。FSHR基因定位于2p21–p16。

　　Aittomaki等。（1995）报道了芬兰人口中六个多重家庭中FSHR的错义突变。FSHR基因第7外显子的566位突变导致缬氨酸被残基189的丙氨酸取代，并表现为肥大性腺功能亢进。转染实验表明，尽管在表达突变受体蛋白的细胞中具有明显的正常结合亲和力，但在FSH刺激后，该突变导致结合能力和循环AMP产量显着降低。也已经报道了涉及FSHR的其他新颖突变（Touraine等，1999；Doherty等，1999）。，2002 ; Meduri等。，2003年）。

　　在英国和其他人群中，发现FSHR基因突变在患有POF或卵巢抵抗综合症的女性中很少见（Layman等，1998；Conway等， 1999；Takakura等，2001；Sundblad等。 。，2004）。

　　早期研究FSH受体基因在患者的POF透露多态性的存在（惠特尼等人，1995年，它不会出现有关于卵巢功能病理生理意义（）刘等人，1998年;康威等人， 1999）。

　　LH受体

　　LH受体映射到2p21。Latronico等。（1996年）报道了一名女性对LH有闭经和卵巢抵抗力的妇女，在LH受体基因的1660位上，用胸苷纯合取代了胞嘧啶，导致该受体的异常截短。受影响的男性兄弟姐妹患有莱迪希细胞发育不全。

　　FSHβ亚基变体

　　促性腺激素（FSH和LH）和完整的下丘脑-垂体-卵巢轴对正常卵巢功能至关重要。严重的促性腺激素受体缺陷或受体后机制缺陷可能导致导致POF的卵泡敏感性低下或早期闭锁（Conway，1996）。马修斯等。报道了一例原发性闭经和不孕症，这是由于编码FSH的β亚基的基因突变（图谱位点11p13）引起的（马修斯等，1993）。然而，在另一项研究中，在18名POF妇女中，未发现FSH-β基因突变会减少FSH与靶细胞的结合（Layman等，1993）。

　　LHβ亚基变体

　　高桥等。（1999年）报道了与对照组（8.5％）相比，患有POF的女性（18.4％）中具有突变β亚基的LH变异体的患病率增加。在随后的一项涉及排卵障碍妇女的研究中，他们报道了使用PCR扩增的基因测序技术发现LH-β亚基的五个新的沉默多态性（Takahashi等，2003）。

　　抑制素

　　抑制素（一种糖蛋白）是一种性腺激素，可抑制垂体FSH的合成和分泌。它被认为是POF病因中的一个强大的候选基因。

　　据报道，在卵泡早期，血清FSH水平升高和抑制素B水平低与生殖衰老有关（Soules等，1998）和卵巢储备减少（MacNaughton等，1992）。POF中低血清抑制素水平的存在进一步支持了其在POF病理生理中的作用（Petraglia等，1998）。

　　INHα基因，G769A的一个变型中，已经与相关联的POF（脱壳。等人，2000 ; Marozzi等人，2002 ;迪克西特。等人，2004），它的发生率可在不同人群中从0-11变化％（Dixit等，2004；Jeong等，2004）。

　　GALT基因

　　GALT代谢受损会导致半乳糖血症，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。该GALT基因定位于9p13染色体。据报道，女性半乳糖血症的POF占60-70％（Wagoner等，1990；Laml等，2002）。半乳糖血症可导致卵黄质初始数量减少，半乳糖或其代谢产物和促性腺激素功能缺陷引起的胎儿生命中的卵巢滤泡损伤，并可能与POF的发病有关。

　　AIRE基因

　　导致自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-表皮营养不良（APECED）综合征的AIRE基因突变可导致卵巢功能不全。该基因定位于21q22.3号染色体。已知超过40种AIRE基因突变（Wang等，1998；Laml等，2002）。在一项对72名APECED患者的调查中，年龄在12岁以上的患者中有60％存在性腺功能减退（Perheentupa，1996年）。

　　真核起始因子2B

　　观察到卵巢功能衰竭与脑磁共振成像上的白质异常罕见关联（Schiffmann等，1997）。这些脑异常类似于儿童期共济失调伴有中枢神经系统髓鞘过少（CACH）/消失的白质脑白质营养不良（Schiffmann等，1994；van der Knaap等，1997）。Fogli等。（2003年）测试了来自七个家庭的八名核型正常患者，这些患者的卵巢功能衰竭与白质异常有关，是真核翻译起始因子2B（eIF2B）的五个亚基（α-ε）突变的原因。他们发现的突变在三个五个EIF2B基因（EIF2B2， - 4和- 5，其位置图14q的24.3，2p23.3和3q27，分别），这些早期显示出引起童年共济失调与中枢神经系统hypomyelination /消失涂白实质性疾病性白质营养不良（Leegwater等，2001 ; van der Knaap等，2002）。但是，在随后的一项涉及93名无白细胞营养不良或神经系统症状的POF患者的研究中，未发现这些突变。作者得出的结论是，EIF2B突变是纯自发性POF的罕见原因（Fogli等人，2004年）。

　　头蛋白突变

　　在编码Noggin的17q22上NOG基因的单倍型不足会导致近端交感症（SYM1），这是一种常染色体显性疾病，其特征是近端指间关节强直，腕骨和骨融合，近距离接触和传导性耳聋（Gong等， 1999）。NOG在卵巢中表达并作为骨形态发生蛋白拮抗剂，包括BMP4和BMP7（齐默尔曼等人，1996年; Groppe等，2002），从而起到卵巢功能有重要作用（Shimasaki等人，1999年，2003）。

　　Kosaki等。（2004）最近报告了一例在NOG突变的POF和SYM1 。他们提出，NOG突变可通过扰乱某些因其他遗传和/或环境因素而对POF易感的患者中BMPs的功能来提高其对POF的易感性。

　　线粒体DNA聚合酶γ突变

　　Luoma等。据报道，进行性外眼肌麻痹的妇女在35岁之前有更年期提前。他们分析了线粒体DNA聚合酶γ（POLG）的基因序列，该酶与该线粒体疾病的发病机理有关，并记录了所研究的所有七个家族成员的突变。相应的基因定位于15q25。这些患者的临床评估显示帕金森病与POLG突变显着共分离（Luoma等，2004）。

　　症状关联

　　Cheng和Stenson（2003）描述了两个同侧双侧角膜麻醉的兄弟姐妹，伴有包括卵巢衰竭在内的多种系统异常。这些异常与父母血缘关系的结合提示遗传性综合征。与年龄匹配的对照组相比，患有POF的女性更可能表现出眼表损伤和干眼症状，这表明性激素在眼表健康和疾病中的作用（Smith等，2004）。

　　Schupf等。（1997年）报道，唐氏综合症女性的经年龄调整的更年期可能性是其他智障女性的两倍。甲状腺疾病的治疗不会影响月经状态，也不会改变唐氏综合症与月经状态之间的关系。根本原因可能与加速衰老有关。

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