治疗双相情感障碍的方法
专利名称：治疗双相情感障碍的方法
技术领域：
本发明提供治疗或缓解双相情感障碍症状的方法，包括给予有效量的3-(4-己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶(此处以后称为“xanomeline”)。
双相情感障碍是一种普遍发生于各文化层和年龄层人群的精神病学疾病，双相情感障碍的终生发生率可高达1.6％,DSM-Ⅳ,P.353(AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.1994年)。双相情感障碍是一种反复发作的障碍，以重症抑郁发作之前或之后立即有一次或多次躁狂发作为特点，或以伴随至少一次轻躁狂发作的一次或多次严重抑郁发作为特征。另外，所述症状必然导致显著的临床痛苦或对社会、工作或其他重要的职能区域造成损害，有些轻躁狂病例本身并不造成损害，然而，所述损害可起因于重症抑郁发作，或起因于不可预知的情绪发作的慢性模式和不可靠的人际及职业波动。所述双相情感障碍的症状并一定都被视为精神病，或可起因于药物治疗的直接生理效应，对抑郁症其它的身体治疗，滥用药物或接触有毒物质。
双相情感障碍伴有完全自杀(completedsuicide)的高危险性，而且，双相情感障碍患者很可能经历有逃学、学习或工作中的失败或离婚。因此，双相情感障碍是一种严重的、相当普遍的心理疾病，这种疾病与诸如精神分裂症的精神病有明显区别。精神病诊断和统计手册-第6版(DSM-Ⅳ)，第353页(美国精神学会，WashingtonD.C.1994年)。
申请【双相情感障碍抑郁发作是什么】者发现被认为是毒蕈碱兴奋剂的xanomeline能用于治疗双相情感障碍，本发明涉及治疗双相情感障碍的方法，更具体地说，本发明提供应用xanomeline治疗人类双相情感障碍的方法。
如前所述，在本发明方法中使用的化合物是已知的，所述化合物的制备方法以及包含所述化合物的药用制剂已在美国专利第5043345中由Sauerberg阐明(此后引为“’345专利”)，此处结合作为参考。上述’345专利提出xanomeline能用于治疗阿尔茨海默氏病，并可做为哺乳动物前脑和海马认知功能的刺激物。申请者发现xanomeline对治疗双相情感障碍有用。Xanomeline由于其具有可接受的安全模式的治疗可提供长期的需要，并向双相情感障碍患者提供有效的缓解作用。
本发明提供治疗人类双相情感障碍的方法，包括给予需要的患者以有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
此处所用短语“有效量”表示预防或治疗人类双相情感障碍的易感者或患有双相情感障碍并接受药物的患者所必需的化合物的量。所述活性化合物的有效剂量范围很宽，例如，每日剂量一般可在每公斤体重约0.005至约500毫克的范围内变化。在成人治疗中，一次剂量或分次剂量的优选范围为约0.05至约100毫克/公斤。然而应懂得所述化合物的实际使用剂量将由医生根据相应条件而确定，包括被治疗的疾病、所用的化合物的选择，年龄、体重、个体反应、患者症状的严重程度及用药的选择途径，因此上述剂量范围并不意谓着以任何方式限定于本发明的范围内。所述化合物可以口服给予双相情感障碍易感者或患者，该化合物更适于透皮使用。当该化合物透皮给药时，其优选的基础给药的有效剂量每天约为10毫克至100毫克，特别优选这种贴剂给予有效剂量持续1到7天。
所述化合物可进一步经由多种其它药学上可接受的途径给药，包括但不限于胃肠外、皮下、鼻内、肌肉内和静脉内的途径。应用本领域中已有的制剂技术可对这种制剂进行缓释或控释设计。
此处所用术语“治疗”包【双相情感障碍正能量贴吧】 括身体和/或精神疾病的预防性治疗或改善，或抑制已发生的身体和/或精神疾病的发展或改善这类疾病的特征性症状。
此处所用的术语“双相情感障碍”参考DSM-Ⅳ-R。精神病诊断和统计手册(修订本，第三版(1994年)，分类296.xx)中以双相情感障碍为特征的疾病，为进一步阐明，所述申请仔细考虑了DSM-Ⅳ-R中描述的Ⅰ型双相情感障碍和Ⅱ型双相情感障碍的治疗。DSM-Ⅳ-R由美国精神学会的TaskForceonNomenclatureandStatistics编制并提供了分类诊断的明确说明，本领域的技术人员将认识到对病理的精神性疾病存在着命名法、命名学和分类系统的选择，并且，这些系统的进展伴随着医学科学的进步。
不认为本发明中使用的化合物是通过人体γ-氨基丁酸/苯二氮类药物、5-羟色胺或多巴胺等受体系统起作用的，相反地，认为作为双相情感障碍治疗的上述化合物的活性是基于对毒蕈碱胆碱能受体的调节。然而，所述化合物起作用的机制并非必然为上述机制，并且所述发明并不限于任何作用模式。
应用可接受的药理学方法如oxotremorine-MversesN-甲基东莨菪碱结合研究法[Freedman等，Br.J.Pharmacology,93:437-445(1988年)]对exanomeline进行了研究，Xanomeline抑制氚-oxotremorine-M与2nm的抑制物costant(ki)的结合。毒蕈碱ml拮抗剂配体氚-pirenzepine与海马内的ml受体的结合以及氚-quinuclidinylbenzilate与脑干的m2受体的结合受到抑制，其Ki值分别是5和24nm。
在用百日咳毒素处理后的CHOm4细胞中，兴奋剂毒蕈碱可10倍刺激环磷酸腺苷(cAMP)的形成，药理学也与m4受体的介导作用一致，EckolsK.Soc.NeurosciAbstr.,21:2040(1995年)。在这一测定中，xanom【双相情感障碍上报了会怎么样】eline有效地刺激cAMP的形成，这一研究提示，xanomeline主要激活m1和m4受体。
Xanomeline可按’345专利中的说明制备。
下述实施例是研究确立所命名的化合物在治疗双相情感障碍中的用途实施例1人的临床试验Xanomeline治疗或改善双相情感障碍的作用可通过人的临床试验证实。所述研究按双盲法平行性、安慰剂对照多中心(double-blind,parallel,placebo-controlledmulticentertrial)试验设计。受试验者被随机分成4组，安慰剂组和受试化合物(每天三次)25,50及75毫克组，药物随食物口服。在4次随访中观察受试验者以便提供基础测定，随访5-33次被作为本研究的治疗组。
随访期间，观察受实验者激动不安、情绪波动、震颤、谵狂、逃避社交和集中注意力的体征。
治疗组对在本研究中的双盲部分(随访5到33次)曾经有症状的受试验者的数量和百分率进行比较，在严重程度上，治疗组比在基础随访中(1到4次)更严重。
权利要求
1．治疗人类双相情感障碍的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
2．权利要求1的方法，其中所述有效量为每天1毫克/公斤至约100毫克/公斤。
3．权利要求2的方法，其中所述有效量为每天约10毫克/公斤至约100毫克/公斤。
4．权利要求1的方法，其中所述有效量通过应用透皮贴剂方式给药。
5．权利要求4的方法，其中所述透皮贴剂给予基本化合物每天约为10至约100毫克。
6．权利要求5的方法，其中所述透皮贴剂给予有效剂量持续1到7天。
7．权利要求1的方法，其中所述双相情感障碍是Ⅰ型双相情感障碍。
8．权利要求1的方法，其中所述双相情感障碍是Ⅱ型双相情感障碍。
9．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在生产治疗双相情感障碍的药物中的用途。
10．权利要求9的用【双相情感障碍和人格分裂能共存吗】途，其中所述式Ⅰ化合物通过透皮贴剂给药。
11．权利要求10的用途，其中所述透皮贴剂给予主要(base)化合物为每天约10至约100毫克。
12．权利要求11的用途，其中所述透皮贴剂给予有效剂量持续1到7天。
13．权利要求9的用途，其中所述双相情感障碍是Ⅰ型双相情感障碍。
14．权利要求9的用途，其中所述双相情感障碍是Ⅱ型双相情感障碍。
